Trabalhou em história natural, zoologia, e macromutação da Drosophila. Devido ao seu trabalho, a Drosophila tornou-se num dos principais modelos animais na área da genética. As suas contribuições mais importantes foram para a genética, pelas quais ganhou o prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1933 por provar que os cromossomas são portadores de genes.
Morgan recebeu o seu bacharelato da Universidade de Kentucky em 1886 e o seu mestrado em 1888. Mais tarde, em 1890, recebeu o seu doutoramento da Universidade Johns Hopkins. Ao trabalhar no desenvolvimento embrionário da Drosophila (a mosca da fruta) na Universidade da Columbia, ele ficou interessado no estudo da hereditariedade, por isso, decidiu testar as teorias de Gregor Mendel nos animais.
Ele começou por tentar criar híbridos da Drosophila, mas não teve sucesso durante dois anos. Finalmente em 1910, ele reparou num mutante macho com os olhos brancos, no meio dos machos que normalmente têm os olhos vermelhos. Ele cruzou este macho de olhos brancos com uma fêmea de olhos vermelhos. A descendência resultante desse cruzamento tinha olhos vermelhos, mostrando assim que a característica olhos brancos era recessiva. Morgan deu o nome white ao gene, começando assim a tradição de nomear os genes pelos seus alelos mutantes. À medida que Morgan continuava a cruzar os seus mutantes, reparou que só os machos é que tinham olhos brancos. Disto concluiu que:
1) alguns traços estão ligados ao sexo;
2) a característica era provavelmente transportada pelos cromossomas sexuais (cromossomas X e Y);
3) outros genes, provavelmente, também eram transportados por cromossomas específicos.
Ele e os seus estudantes contaram as características de milhares de moscas da fruta e estudaram as suas heranças. Usando a recombinação de cromossomas, formaram um mapa das localizações dos genes no cromossoma. Morgan e os seus estudantes também escreveram o livro The Mechanism of Mendelian Heredity. Morgan transferiu-se para o Instituto de Tecnologia da Califórnia em 1928 e morreu em 1945 em Pasadena (Califórnia).
Alguns dos estudantes de Morgan da Universidade da Columbia e do Instituto de Tecnologia da Califórnia (Caltech), seguiram a pesquisa e ganharam os seus próprios prémios Nobel, incluindo George Wells Beadle, Edward B. Lewis e Hermann Joseph Muller. Em homenagem a Morgan, a Genetics Society of America condecora anualmente um dos seus membros com a medalha de Thomas Hunt Morgan por contribuições significantes para a ciência genética. O prémio Nobel Eric Richard Kandel escreveu o seguinte sobre Morgan:
"Assim como as descobertas de Charles Darwin sobre a evolução de espécies animais definiram a biologia do século XIX como uma ciência descritiva, as descobertas de Morgan sobre os genes e a sua localização nos cromossomos ajudaram a transformar a biologia numa ciência experimental.".
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